“明年开始，我们将与上海的一家药企合作开展临床实验，验证最新的癌症抗体药物是否有效。”在8月25日上午复旦大学举行的浦江科学大师讲坛上，2022年化学诺奖得主卡罗琳·露丝·贝尔托齐（Carolyn Ruth Bertozzi）教授透露了这个消息。
基于她研究成果开发的药物在动物实验中显示出显著效果：将改造的双功能唾液酸酶融合蛋白注射到移植了乳腺癌细胞的小鼠体内后，研究发现，小鼠肿瘤内的癌细胞被清除，取而代之的是消灭癌细胞的免疫细胞。
卡罗琳是美国斯坦福大学教授、ACS Central Science期刊主编，还有一系列院士的头衔，当年她获奖后，被媒体称为是擅长重金属摇滚，擅长多种运动的诺奖得主，而且还是自己给自己当博导，从小到大“都有故事”的大女主。在今天的讲坛上，她作了题为《甜蜜的复仇：癌症免疫治疗中的“去糖”行动》的主旨报告，并接受了记者的专访。
李相如摄。
从寻找细胞上糖链的作用到寻找癌症免疫疗法
卡罗琳是因为生物正交化学研究获2022年诺贝尔化学奖。而这些研究始于她还是一名博士生时。1986年她在哈佛读博士时，在生物课上了解到所有细胞上都有一层糖衣，就像糖豆一样，但当她问老师原因时，“当时我的老师无法给我答案。我们猜想可能和这和糖豆的糖衣一样，是为了保护细胞，后来我发现，其功能要复杂得多”。
卡罗琳解释称，细胞的表面结构非常复杂，如果登上一架微型飞机飞过细胞，就会发现细胞表面有很多复杂的物质一直在运动，这些就是糖链，这些复杂的糖链中包含众多生物信息，“这些信息是细胞的语言，向外界传递细胞的信息，比如，细胞的身份，细胞主人的信息”。她举了个例子，血型正是根据细胞表面糖链结构的差异来划分的，这一系列发现奠定了安全的输血技术基础，使输血成为拯救生命的重要医疗手段。
事实上，几乎在同一时期，科学家也开始认识到糖链和癌症的关系。当时研究癌症的科学家发现，癌细胞表面的糖链结构会因为癌症种类和患者的具体情况而发生改变。但一个共同点就是，许多癌症的癌细胞表面唾液酸的丰度显著增加。卡罗琳解释说，正常细胞表面的糖链就像修剪得井井有条的小树林，而癌细胞表面的糖链则像是茂密的森林，有大量的唾液酸，“科学家直到最近才揭示癌症免疫逃逸的重要原因，这与肿瘤细胞和免疫细胞表面的高唾液酸化密切相关。”
大约在2010年，科学家发现，免疫细胞会定期探测所有细胞状态，检测出有问题的细胞时，免疫细胞就会启动攻击，而检测出健康细胞，免疫细胞上的抑制受体将会抑制免疫细胞的攻击，“当时，科学家认为可以利用这一点来治疗癌症，也正是因此，其后产生了第一代癌症免疫疗法，这可以说是癌症治疗的青霉素时刻。完成这一发现的两位免疫学界的科学家获得了2018年诺贝尔生理学和医学奖。”
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探索癌症治疗的最优路线
当免疫疗法出现前，癌症患者只能选择对人体有害的化疗，大多数化疗患者会在3年左右去世，免疫疗法诞生后，开始有癌症患者被治愈，“但是，仍然只有少数患者可以被治愈。我们开始思考是否错过了一些重要问题，为什么癌症病人没有被平等对待？”卡罗琳说。
最终，科学家发现这和唾液酸密切相关：免疫细胞中存在一系列抗体，它们本可以清除癌细胞，但癌细胞表面大量的唾液酸影响了这些抗体发挥作用。卡罗琳提出一种新的治疗策略：直接针对癌细胞表面的唾液酸研制新的药物，“就像分子除草机，我们可以把它附着在癌细胞表面，去除所有的唾液酸，使癌细胞暴露在免疫系统的视野中。这样，免疫细胞中的抗体就能有效的发挥作用，杀灭癌细胞”。
据她介绍，她的团队通过生物正交化学生产了一种新的药物。具体而言，他们使用了一种大家都很熟悉的单抗，再结合特定的唾液酸酶，从而剪除癌细胞表面的唾液酸。小鼠试验显示，如果抗体不加上唾液酸酶就不会对癌细胞产生任何作用，但是加上唾液酸酶后，肿瘤内部癌细胞开始消失，并最终充满了免疫细胞。目前，她已经成立了一家公司，明年将联合上海的一家药企合作进行临床实验。
不过，卡罗琳也坦言，免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，并非完全没有代价。“这正是我们要把酶和抗体结合的原因，因为抗体会锚定癌细胞，避免对其他健康细胞造成影响”。她指出，免疫疗法在临床应用中有可能会引发自身免疫性疾病，包括糖尿病、克罗恩病、关节问题等，不过“尽管这些疾病可能对生活质量造成影响，但相比之下，患者无法带着转移性黑色素瘤生存下去。这是我们必须面对的代价”。
针对很多人提到基因是否会增加罹患癌症的概率，卡罗琳以自己的家庭为例进行了解释。她透露，自己的父亲经历了三种癌症，但如今他已经94岁高龄了；母亲也曾两次罹患乳腺癌。她认为，基因并不决定一个人一定会得癌症，只是有高危基因的人必须更关注自己的健康状况，她自己就从35岁就开始肠癌的检查，大多数时候人们会到45岁甚至50岁后才开始这一检查，“说实话，癌症患者不是因为基因，只是不太幸运，而且癌症的概率随着年龄上升而增长。如果你活到80岁以上，有70%的机会患一种癌症，所以活得越久就越要密切地关注自己的健康状况”。
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不要惧怕“黑洞”学科，保持坚韧的意志
虽然研究的是国际上大热的抗体药物，但卡罗琳却反复强调基础科学研究的重要性。她用自己的经历，向在场的学生阐释了为什么要勇敢追随自己热爱的事业，而不是盲目跟随潮流和追逐热点。
现在有一些基础学科被认为是“黑洞学科”，但是卡罗琳说，即便计算机科学成为现在大学里最热门的专业，即便Alphafold等大模型预测出蛋白质结构，仍然需要基础科学家在实验室合成和测试分子。化学、生物等基础学科，是实现技术落地和人类福祉提升的关键，不要害怕这些“黑洞学科”，找到自己所热爱的才重要。
她告诉记者，自己非常幸运地生长在一个鼓励研究的环境中。“但是你们看到我讲的都是成功的研究，实际上这些成功研究背后有十多次甚至几十次的失败，非常艰难，只是没有人愿意听你讲述失败，人们更爱听成功的故事。”不过，她也会努力让过程充满乐趣，来应对这份艰辛。她和一群科学家业余时间组了乐队“Almost Pretty”，就是她保持创造力和专注力的一种方式。
面对现场有高中生提到，高中化学课总是充满了各种限制、还有标准答案，怎么能从中探索到真正的化学呢？卡罗琳给出了独特的答案。她说，自己是化学家，但读高中时却非常不喜欢化学，不论是基础课还是实验课，都很乏味。即便她后来去了哈佛大学，仍然非常讨厌化学课，觉得化学是非常无聊的学科。但，一切都在大二她学习到有机化学时改变了——她意识到，中学、大学那些看似无聊的课程，就仿佛要精通一项运动，必须先锻炼肌肉，做很多仰卧起坐、短跑长跑，有了基础体能才能尝试更高难度的，“有些诺贝尔奖的发现建立在意外的发现之上，但只有扎实的基础才能研究出这些发现究竟意味着什么。”
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